De biologiske mekanismene for gull nanopartikkel-radiosensibilisering

- Apr 27, 2017-

I de senere år har det vært en økende interesse for nanomedicin, et tverrfaglig felt som tar sikte på å bruke ulike nanomaterialer for å takle en rekke biomedisinske applikasjoner og medisinske plager.

En slik applikasjon er produksjon av radiosensibilisatorer for kreftbehandlinger, med gull nanopartikler (BNP) som fører veien. Men med at menneskekroppen er så kompleks som den, har GNP radiosensibilisatorer ikke helt slått de høyder som ble forventet, og har ennå ikke gjort det til klinikken. Dette til tross for lovende preklinisk in vitro og in vivo bevis.

Et team av irske forskere har publisert et gjennomgangspapir i de underliggende biologiske mekanismer av BNP radiosensibilisatorer og hvordan barrierer for kliniske forsøk kan brytes ned.

Stråling er en vanlig form for kreftbehandling, men nivåene av toksisitet forbundet med behandlingene begrenser doseringen. Det har vært mye forskning for å sensitisere kreftvevet til strålingen, mens de bare omlater de sunne frie cellene alene.

En slik måte er gjennom terapeutiske forhold som introduserer et materiale med et høyt atomnummer til målcellene. Med sitt høye massenummer, sterk fotoelektronkoeffisient og høy masse energikoeffisient, er gull en meget lovende kandidat for slike mekaniske målretningsmetoder.


Response of Stress and Oxidative Stress Mechanisms


Mens inert er gull antatt å ha en aktiv overflate som kan benyttes for å fremme og øke katalytisk effektivitet av en reaksjon, noe som kan føre til en økning i respons av stress (ROS) mekanismer. Effekten er større i nanopartikler med en diameter mindre enn 5 nm da partikler på denne skalaen gir et større forhold mellom overflate og volum.

Imidlertid antas noen av disse mekanismene å være ansvarlige for cytotoksisitetseffekter som BNPs radiosensibiliseringsmetoder kan vise. Samspillet mellom overflaten av nanopartiklene og oksygenmolekylene letter overføringen av donorelektroner til oksygenarten og genererer superoksidradikaler. Dette kan føre til ROS-produksjon gjennom dismutasjon.

Andre oksidasjonsspenninger kan også bidra til cytotoksisiteten ved å forårsake skade på DNA- og cellemembranproteiner i en celle. Det er mange årsaker til økningen av oksidativt stress, men de vanligste er tilstedeværelsen av redoksgrupper i belegget, forurensninger fra produksjonsmetoden og oksidasjonsfremkallende egenskaper fra nanopartiklene.

Cell Cycle Effects

Sensibiliteten og biologiske effekter av strålingseksponering er avhengige av cellecyklusfasen. BNP kan forbedre radiosensibilisering gjennom celleforstyrrelser og indusere apoptose (celledød). Som svar på stråling reagerer cellene på visse kontrollpunkter og reparerer deres genomiske defekter, og forhindrer celledød. BNP, i motsetning til andre metaller, har blitt vist mange endringscellesyklusfordelingsmekanismer, snarere enn bare gjennom indusert cellesyklusarrest.

BNP er funnet å fremme en bestemt fase, kjent som G2 / M-fasen, for å akselerere cellesyklusarmen i kreftceller (DU-145) og redusere ekspresjonen av tumorproteinene som finnes i disse cellene.

Thiolated-BNP har blitt brukt som effektive detektorer av tumorceller. De belagte nanopartiklene påberoper et respons i G2 / M-faser av tumorceller og induserer apoptose. Til slutt har dette vist seg å gi en økning i deteksjonsfølsomheten under røntgeneksponering. Kjernemålrettede BNP alene kan også forstyrre tumorcelleovergang og populasjoner, for å indusere apoptose i kreftceller.

De viktigste drivfaktorene for å oppnå forskjellige responser i celler gjennom disse mekanismene er definert ved valg av belegg og størrelse på nanopartikler. Imidlertid gjør de forskjellige konsentrasjoner, belegg, materialer og cellelinjer det vanskelig å fastslå den virkelige virkningsmekanismen i spill under disse prosessene. Det er kjent at tilstedeværelsen av BNP inducerer endringer i cellekinetikken på grunn av akkumulering av G2 / M-faser. G2 / M er kjent for å være den mest radiofølsomme, slik at slike akkumulasjoner fører til en generell økning i radiosensibiliseringen.

DNA skade og reparasjon

BNP-indusert radiosensibilisering kan gi en alternativ mekanisme gjennom DNA-skade og reparasjon. Stråling selv induserer dobbeltstrengspauser i DNA og deres etterfølgende reparasjon er avgjørende for å opprettholde celleliv. Fordi DNA er så viktig for celledeling, gjør den også det et viktig terapeutisk mål for å bidra til å stoppe multiplikasjonen av kreftceller.

DNA-skade ved hjelp av BNP-indusert radiosensibilisering skjer i to trinn - tidlig og sen skade. Tidlig DNA-skade, dvs. 1 time etter strålingseksponering, skyldes BNP-tilstedeværelsen i perinuclear-regionen ved bestrålingstidspunktet. Mens sen DNA-skade, dvs. etter 24 timers etterbestråling, skjer via andre indirekte prosesser som radikal produksjon.

Gjennom ulike forskningsinnsatser har det vist seg at BNP kan påvirke cellens reparasjonsmekanisme og forårsake gjenværende skade. Det er imidlertid antatt at ikke alle BNP-prosesser følger samme mekanisme og kan indusere særskilt reparasjonskinetikk i forskjellige cellelinjer.

BNP kan fremme dosisforbedring og øke dobbeltstrengbrudd i DNA gjennom radiosensibiliseringsmetoder, men mangelen på konsistens i cellelinjer, strålekilder og energier, behandlingsbetingelser og nanopartikler kan føre til varierende resultater, noe som har gjort det vanskelig for forskere Å trekke en samlet konklusjon om disse mekanismene. I fremtiden vil forståelsen av hvordan de ulike parametrene kan påvirke DNA-skader og reparasjoner potensielt kaste lys over hvordan BNPene påberoper seg DNA-skade og reparasjonsrespons i kreftceller.

Bystander Effekter av BNP-radiosensibilisering

Bortsett fra direkte stråleeffekter, er kommunikasjon mellom celler svært viktig etter strålingseksponering. Selv om celler ikke har blitt direkte påvirket av strålingen, hvis de kommuniserer med nærliggende eksponerte celler, kan de motta signaler som gjør at de kan fungere som om de har blitt utsatt for direkte stråling. Dette er kjent som bystander-effekten, og kan forekomme i mange forskjellige celletyper.

Signalene som er involvert i bystanderprosesser kan forårsake en endring i genuttrykket, skade på DNA og kromosomer, celleproliferasjonsendringer, apoptose eller endringer i oversettelsesprosessen i ikke-bestrålede celler.

Det er mange typer signalmolekyler som er involvert i disse prosessene som slippes ut i det omgivende miljøet og når tilstanderens celler gjennom enten passiv diffusjon, binding til reseptorer eller direkte celle til cellekontakt.

Eksosomer (vesikler) som bærer microRNA (miRNA) antas å være katalysatoren for å formidle intracellulære signaler mellom tumorceller og bystanderceller. MikroRNA kan være opp- eller nedregulerende etter strålingseksponering, med noen stammer som multipliserer etter en strålingsdose som forbedrer proliferasjon og motstand av kreftcellene ved å målrette mot dødsreceptorene.

BNP, sammen med andre metall-NP, har blitt funnet å forstyrre de intracellulære veiene som er forbundet med cellesignalering, selv når det ikke foreligger stråling. Tilstedeværelsen av BNP kan føre til en rekke svar, avhengig av størrelse, form og belegg. Forståelsen av hvilke signalveier som påvirkes, er en fremtidig vurdering, men kan føre til større forståelse av overstander og radiosensibiliseringseffekter.

Toksisitet av BNP

Som med enhver form for terapeutisk behandling, toksisitet og enda viktigere cytotoksisitet, er en nøkkelfaktor som kan påvirke suksessen til behandlingen. Det er foreløpig et nivå av usikkerhet rundt BNP-nivået av toksisitet. Bulk gull er veldig trygt, men visse funksjonaliserte BNP har vist ubrukelige nivåer av cytotoksisitet.

Størrelse, konsentrasjon, celletype og behandlingstid er de grunnleggende parametrene som forskere vurderer når man undersøker cytotoksisiteten av BNP. Størrelse er en viktig faktor, da svært små partikler kan være svært giftige, mens større partikler er relativt ikke-toksiske. En høy konsentrasjon av BNP har vist seg å føre til en reduksjon i celleevnen, men lave konsentrasjoner ser ikke ut til å ha noen innflytelse.

Noen forskere har målt opptak og lokalisering av nanopartikler i cellen ved transmisjonselektronmikroskopi (TEM). Disse metodene førte forskerne til den konklusjon at nanopartikler ikke er iboende giftige for humane celler. Det ble imidlertid også bemerket at den potensielle modifikasjonen av nanopartikler ved deres miljø er en viktig faktor, da dette kan føre til signifikante variasjoner som kan endre deres anvendelighet for kliniske anvendelser.

En potensiell måte å kontrollere giftighet og klinisk levedyktighet av BNP i fremtiden er ved å endre eksisterende teknologi. Forskere har utviklet en rask og effektiv vivo-analyse kjent som "ToxTracker". For tiden brukes det til å identifisere DNA-skader forårsaket av direkte DNA-interaksjon, oksidativt stress og generell cellulær stress fra andre metalloksid og sølvbaserte nanopartikler. Det kunne bli tilpasset i fremtiden for å inkludere BNP og bidra til å belyse ikke bare noen av de underliggende mekanismer, men også deres cytotoksiske egenskaper.



Et par:Hvordan lage sølvacetat? Neste:Syntese av gull nanopartikler